POTENZIALITA' E LIMITI DELLE INDAGINI GENETICHE

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POTENZIALITA' E LIMITI DELLE INDAGINI GENETICHE

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POTENZIALITA’ E LIMITI DELLE INDAGINI GENETICHE.


La diagnosi genetica ha come scopo l’individuazione di anomalie cromosomiche e/o anomalie geniche.
L’esame del cariotipo (esame citogenetico), sia in prenatale che in postatale, consente di individuare eventuali anomalie cromosomiche presenti. Per anomalie cromosomiche si intendono tutte quelle mutazioni che determinano una variazione del normale corredo umano. Le anomalie evidenziabili citogeneticamente possono essere sostanzialmente distinte in due grosse categorie

ANOMALIE NUMERICHE (trisomie, monosomie, triploidie, tetraploidie).

Le anomalie numeriche sono le più frequenti e causano assetti cromosomici aberranti che in alcuni casi sono legati a sindromi ben definite in altri non sono legati a situazioni sindromiche o patologiche.

Principali anomalie numeriche:

Trisomia 21(Sindrome di Down)
Trisomia 18 (Sindrome di Edwards)
Trisomia 13 (Sindrome di Patau)
45,X (Sindrome di Turner)
47,XXY (Sindrome di Klinefelter)
47,XXX
47,XYY

Tutte queste anomalie possono essere presenti in tutte le cellule o nella condizione di mosaicismo. Per mosaicismo cromosomico si intende la coesistenza nello stesso individuo di due o più linee cellulari, una normale e le altre con anomalie numeriche presenti in percentuali diverse. La correlazione fra queste condizioni citogenetiche e il loro effetto sul portatore non è sempre possibile e medesime condizioni citogenetiche possono avere effetti diversi. La valutazione dell’effetto risulta conseguentemente particolarmente difficile da effettuare in diagnosi prenatale.
A queste che sono le più frequenti anomalie cromosomiche si aggiungono altre rare aneuploidie (trisomia 9, 8, 17, generalmente a mosaico) e trisomie parziali, cioè che interessano non tutto il cromosoma ma solo un tratto (trisomia 18p, 10p, 12p ed altre meno frequenti).
Anomalie numeriche possono essere determinate anche dalla presenza di piccoli cromosomi soprannumerari (marcatori), originatisi da riarrangiamenti strutturali, la cui presenza può essere legata a condizioni patologiche o, più frequentemente a condizioni di normalità. La caratterizzazione dei marcatori sovrannumeri richiede l’uso di tecniche di citogenetica molecolare (FISH) per poter determinare l’effetto del microcromosoma in particolar modo in diagnosi prenatale.


ANOMALIE STRUTTURALI (traslocazioni, inversioni, duplicazioni, delezioni,inserzioni)

Per anomalie di struttura intendiamo tutte quelle anomalie, evidenziabili citogeneticamente, che determinano un cambiamento morfologico e strutturale dei cromosomi costituenti il cariotipo umano. Tali cambiamenti possono essere asintomatici o avere effetti più o meno gravi .
Tra i riarrangiamenti più frequenti troviamo le traslocazioni robertsoniane in cui due cromosomi si fondono insieme formando un nuovo cromosoma senza perdita ne aggiunta di materiale genetico. La più frequente traslocazione robertsoniana interessa i cromosomi 13 e 14. Altro tipo di riarrangiamento strutturale sono le traslocazioni reciproche in cui due cromosomi dell’assetto si scambiano reciprocamente un tratto anche in questo caso lasciando invariata la quantità di materiale genetico. Le inversioni determinano un cambiamento morfologico nei cromosomi causato dallo spostamento lungo l’asse verticale di regioni più o meno estese dello stesso cromosoma. Generalmente traslocazioni ed inversioni non determinano condizioni patologiche nel portatore e passando inosservate se questi non esegue l’esame del cariotipo. La scoperta di un riarrangiamento strutturale in diagnosi prenatale necessita, sempre, di ulteriori approfondimenti primo su tutti il controllo dei genitori per verificare l’origine ereditaria del riarrangiamento. Se necessario dovranno essere effettuati ulteriori accertamenti che verranno decisi in sede di consulenza genetrica.
Discorso diverso riguarda le delezioni e le duplicazioni, riarrangiamenti piuttosto infrequenti, che generalmente sono correlati a condizione patologiche ed alcuni di questi legati a note sindromi (Sindrome “cri du chat,Sindrome di Wolf-Hirschhorn).
Non tutti i riarrangiamenti possono essere individuati con le tecniche di citogenetica classica. Microdelezioni, microduplicazioni e mosaicismi molto bassi possono sfuggire e la loro individuazione può essere effettuato solo con tecniche particolari (Sindrome di Williams, Sindrome Digeorge, Sindrome di Beckwith-Wiedemann, Sindrome Cat-eye, Sindrome di Prader-Willi/Angelman ed altre ancora)

L’esame citogenetico è d’uso comune in diagnosi prenatale dove, il riscontro di anomalie cromosomiche, è determinante nel capire l’effettivo stato di salute del concepito. L’utilizzo di strumentazione e tecniche sempre più sofisticate consente di estendere l’esame a regioni specifiche del DNA (FISH, esami molecolari, microarrays) quando il cariotipo risulta normale, .
Anomalie che riguardano singoli geni o intere regioni cromosomiche possono essere oggi individuate consentendo una diagnosi migliore sia in prenatale che in post-natale.
La caratterizzazione molecolare di alcune anomalie geniche sia in diagnosi che postnatale, deve essere sempre preceduta da una accurata consulenza genetica in grado di spiegare sia l’attendibilità diagnostica degli esami impiegati che la loro sensibilità.

Alcune fra le più frequenti anomalie geniche:

Fibrosi cistica, alfa e beta talassemia, acondroplasia, alcune forme di sordità congenita, X-fragile, distrofia miotonia, distrofia di Deuchenne, neurofibromatosi, anemia falciforme, sindromi legate a mutazioni in geni funzionalmente rilevanti nello sviluppo (FGFR1,FGFR2,FGFR3,COL1 ecc) e molte altre ancora
Limiti e sensibilità degli esami necessari per la diagnosi molecolare devono essere sempre stabiliti sulla base del tipo di gene da esaminare e della sensibilità delle tecniche impiegate nella diagnosi.
Non è sempre possibile risalire all’origine genetica di una determinata patologia in diagnosi postnatale ma soprattutto in diagnosi prenatale. Per molte anomalie geniche sono note più mutazioni che possono avere effetti diversi sul portatore. Un esempio in tal senso è la ricerca delle mutazioni nel gene della fibrosi cistica. Ad oggi, sono state individuate oltre 1500 mutazioni alcune frequenti ed altre, la gran parte, rare. La consulenza genetica risulta indispensabile per una corretta interpretazione del risultato.
Le tecniche di citogenetica e biologia molecolare sono uno strumento potente nella diagnostica che però non consentono sempre di dare una risposta certa e definitiva. In particolar modo in diagnosi prenatale consentono di escludere le più frequenti anomalie cromosomiche e geniche ma non sempre una anomalia può essere riconducibile ad un quadro fenotipico e clinico ben definito.
Anomalie genetiche possono avere, in determinate situazioni, un evoluzione variabile ed un quadro clinico non sempre univoco.
Effettuare un esame invasivo per esami genetici (amniocentesi, villocentesi,ecc) non ci mette al riparo da tutti i problemi ma consente, da un lato di escludere i più frequenti e spesso ad individuare situazione di rischio o problemi genetici che necessitano di ulteriori approfondimenti diagnostici. La conoscenza di problemi particolari in diagnosi prenatale consente spesso di predisporre un piano operativo postatale per alcune problematiche e comunque consente alla gestanti di proseguire la gravidanza in maniera più cosciente e serena. Tali approfondimenti possono portare ad un risultato certo o probabilistico che comunque deve essere necessariamente interpretato da personale addetto ai lavori.
L’uso che si vuole fare delle informazioni raccolte e legato alle coscienze ed alle convinzioni delle singole coppie ferma restando la necessità di una informazione il più possibile corretta ed esaustiva.

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